注射用醋酸卡泊芬净

【科赛斯不良反应】
已使用本品70 mg或50 mg治疗的病人总数为287人(58人患有对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病，229人患有其它真菌感染)。病人的病情均严重，而且原有的疾病复杂。在58名对其它治疗无效或不能耐受的病人中，出现下列与药物相关的临床不良事件，其中发生率超过3％的有 ：发热（3.4％），静脉输注的并发症（3.4％），恶心（3.4％），呕吐（3.4％）以及皮肤潮红（3.4％）。
在所有接受本品治疗的病人（总数287人）中，已报告与药物有关的临床和实验室检查异常一般都是轻微的，而且极少导致停药。
常见(>1/100) ：
一般情况 ：发热、头痛、腹痛、疼痛 ；
胃肠 ：恶心、腹泻、呕吐 ；
肝脏 ：肝脏酶水平升高 ；
血液 ：贫血 ；
外周血管 ：静脉炎/血栓性静脉炎、静脉输注并发症 ；
皮肤 ：皮疹、瘙痒症。

实验室检查结果 ：已报告与药物有关的其它实验室检查异常有：低白蛋白、低钾、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、中性白细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间延长、血清总蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间延长、低钠、尿中白细胞增多以及低钙。值得注意的是，在58名患侵袭性曲霉菌病的病人中未发现与药物有关的血尿素氮（BUN）或肌酐水平升高，而在患有其它真菌感染的229名病人中，仅有1名病人出现与药物有关的肌酐水平升高。

【科赛斯禁忌】
对本品中任何成份过敏的病人禁用。

【科赛斯药物相互作用】

不建议将本品与环孢霉素同时使用。一些健康受试者在接受两次剂量为3 mg/kg的环孢霉素且同时使用本品治疗后，丙氨酸转氮酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）出现不到或等于3倍正常上限（ULN）水平的一过性升高。但停药后有恢复正常。当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线下面积（AUC）会增加大约35％ ；而血中环孢霉素的水平未改变。
在两项临床研究中发现，环孢霉素（4 mg/kg一次给药，或3 mg/kg两次给药）能使卡泊芬净的AUC增加大约35％。AUC增加可能是由于肝脏减少了对卡泊芬净的摄取所致。本品不会使环孢霉素的血浆浓度升高。当本品与环孢霉素同时使用时，会出现肝脏ALT和AST水平的一过性升高。
体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450（CYP）系统中的任何一种酶都不抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物。
在健康受试者中进行的临床研究显示，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐或他克莫司的影响。本品对伊曲康唑、两性霉素B、或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响。
本品能使他克莫司（FK-506）的12小时血浓度（C12hr）下降26％。对于同时接受这两种药物治疗的病人，建议对他克莫司的血浓度进行标准的检测，同时适当地调整他克莫司的剂量。
群体药代动力学筛查的结果提示，当本品与药物清除诱导剂和/或混合的诱导剂/抑制剂同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降。这是根据在少数病人中取得的数据得出的结论。在给予这些病人卡泊芬净之前，和/或在给予卡泊芬净的同时使用了诱导剂和/或混合的诱导剂/抑制剂依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平。因此，当本品与依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑在给予通常70 mg负荷剂量之后，将本品的每日剂量加大到70 mg。

【科赛斯药物过量】

尚未药物过量的报告。已使用过的最大剂量为100 mg，这一剂量曾在5名受试者中单次给予过，一般耐受良好。卡泊芬净不能由透析清除。

【科赛斯用药须知】

注射用醋酸卡泊芬净的溶解 ：不得使用任何含有右旋糖(α-D-葡聚糖)的稀释液，因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳定。
不得将本品与任何其它药物混合或同时输注，因为尚无有关本品与其它静脉输注物，添加物或药物的可配伍性资料。应当用肉眼观察输注液中是否有颗粒物或变色。
第一步 溶解药物中的药物 ：溶解粉末状药物时，将储存于冰箱中的本品药瓶置于室温下，在无菌条件下加入10.5 mL的无菌注射用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水、或含有0.9％苯甲醇的无菌注射用水。溶解后瓶中药液的浓度将分别为7 mg/mL（每瓶70 mg装）或5 mg/mL（每瓶50 mg装）。
白色至类白色的药物粉末会完全溶解。轻轻地混合，直到获得透明的溶液。应对溶解后的溶液进行肉眼观察是否有颗粒物或变色。保存于25°C或以下温度的此溶液，在24小时之内可以使用。
第二步 配置供病人输注的溶液 ：配置成供病人输注用溶液的稀释剂为：无菌注射用生理盐水或乳酸化的林格氏溶液。供病人输注用的标准溶液应在无菌条件下将适量已溶解的药物（见下表）加入250 mL的静脉输注袋或瓶中制备。如医疗上需要每日剂量为50 mg或35 mg，可将输注液的容积减少到100 mL。
溶液浑浊或出现了沉淀，则不得使用。
如输注液储存于25°C或以下温度的环境中，必须在24小时内使用 ；如储存于2-8°C的冰箱中，必须在48小时内使用。输注液须在大约1小时内经静脉缓慢地输注。
病人静脉输注液的制备

【科赛斯药理作用】

醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细壁的一种基体成分 - β(1,3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在β(1,3)-D-葡聚糖。
体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对β(1,3)-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。

【科赛斯药代动力学】

单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现一个断时间的α相，接着出现一个半衰期为9-11小时的β相。另外还会出现一个半衰期为27小时的γ相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布，而不是排出或生物转化。大约75％放射性标记剂量的药物得到回收 ：其中有41％在尿中，34％在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高（大约97％）。通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出（大约为给药剂量的1.4％）。原型药的肾脏清除率低。
在一项开放，无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（年龄18-80岁）进行了使用本品的安全性，耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它治疗无效（采用其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其它急性反应）的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的，或者是很可能的。而患肺部以外曲霉菌病的病人其诊断都确定的。病人在接受但剂量70 mg的负荷剂量后，每日给药50 mg。平均持续的治疗时间为31.1天（范围 ：1-162天）。81％的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人，而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异体骨髓移植治疗。
由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少1剂本品治疗的病人中，有41％的病人（22/54）治疗有效。即所有体征和症状以及相关的放射学照片上的病变彻底消失（完全有效），或者出现有临床意义的改善（部分有效）。病情稳定，又未出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上本品治疗的病人中，有49％的病人（22/45）治疗有效。对于既往无效或不能耐受的病人，本品治疗的有效率分别为34％（15/44）和70％（7/10）。
另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上述研究较好地匹配）的医疗记录进行了回顾，以便分析标准治疗（非研究性）的疗效。与本品在开放，无对照组设计的研究中的有效率41％（22/54）相比，既往标准治疗的有效率为17％（35/206）。多变量分析的结果显示，本品的比值比大于3，而且95％可信限大于1，提示使用本品治疗将是有益的。

【科赛斯毒理研究】

在小鼠和大鼠中，由静脉注射卡泊芬净，其LD50大约介于25-50 mg/kg之间。
尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。
在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5 mg/kg时，也没有发现有遗传毒性。

注射用醋酸卡泊芬净(科赛斯)说明书