马昔腾坦片

在好娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。本品禁用于孕妇。在动物研究中，马昔腾坦显示出致畸作用。如果在妊娠期间应用该药，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害。(见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]部分)。

【傲朴舒药物相互作用】
CYP3A4强效诱导剂
CYP3A4强效诱导剂，如利福平可显著降低马昔腾坦的暴露。应避免本品与CYP3A4强效诱导剂(如利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英)合用。
CYP3A4强效抑制剂
与CYP3A4强效抑制剂，如酮康唑合用几乎使得马昔腾坦的暴露加倍。很多HIV药物，如利托那韦是CYP3A4强效抑制剂。应避免本品与CYP3A4强效抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦和沙奎那韦)合用。当HIV治疗必需使用到CYP3A4强效抑制剂时，需选择其它肺动脉高压治疗药物。
体外研究
在马昔腾坦10mg，每日一次给药所获得血浆浓度下，马昔腾坦对CYP酶没有相关的抑制或诱导作用，既不是多药耐药蛋白(P-gp，MDR-1)的底物也不是其抑制剂。马昔腾坦及其活性代谢产物既不是有机阴离子转运多肽(OATP1B1和OATP1B3)的底物也不是其抑制剂，与参与肝胆盐转运的蛋白，即胆盐输出泵(BSEP)和钠依赖性牛磺胆酸共转运多肽(NTCP))之间没有明显的相互作用。
体内研究
其它药物对马昔腾坦的作用：在健康受试者中研究的其它药物对马昔腾坦及其代谢产物的作用如图1所示。
图1在健康受试者中研究的其它药物对马昔腾坦及其代谢产物的作用
其它强效CYP3A4抑制剂，如利托那韦对马昔腾坦的作用尚未研究，但与在酮康唑中观察到的作用相似，可能会导致马昔腾坦达稳态时暴露量增加。
马昔腾坦对其他药物的作用
华法林：马昔腾坦每日一次没有改变R-华法林和S-华法林的暴露或它们对国际标准化比率(INR)的作用。
西地那非：合用马昔腾坦10mg、每日一次与西地那非20mg、每日三次，达稳态时，西地那非的暴露量增加了15％。并不认为这一改变具有临床意义。

【傲朴舒药物过量】
健康受试者曾接受高达600mg(批准剂量的60倍)的单次给药，观察到不良反应是头痛、恶心和呕吐。在出现药物过量的情况下，应根据需要采取常规支持治疗。因为马昔腾坦的蛋白结合率很高，透析未必有效。

【傲朴舒临床试验】
肺动脉高压(PAH)
一项长期(平均暴露持续时间约为2年)、多中心、安慰剂对照研究证实了马昔腾坦对肺动脉高压疾病进展的作用。742名有症状(WHO功能分级(FC)Ⅱ级-Ⅳ级)的肺动脉高压患者被随机分配至安慰剂组(n=250)、马昔腾坦每日一次3mg组(n=250)或马昔腾坦每日10mg组(n=242)。
主要研究终点是至第一次发生死亡、显著发病事件(定义为双盲期治疗 7天时间内接受心房间隔切开术、肺移植、静脉或皮下注射前列腺素类药物或“肺动脉高压的其它恶化”)的时间。其它恶化的定义为下列几项：1)6分钟步行距离(6MWD)自基线持续降低≥15％，2)肺动脉高压的症状恶化(WHO功能分级的恶化)，3)需要其它肺动脉高压治疗。所有这些其它恶化事件均需得到对治疗分组设盲的独立裁决委员会的确认。关键的次要终点是至肺动脉高压死亡或肺动脉高压住院治疗的时间。
患者平均年轮为46岁(14％为65岁或65岁以上)。大多数愿者为白种人(55％)或亚人（29％)，女性(77％)。大约有52％、46％和2％的患者分别为WHO功能分级Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级。
在研究人群中，特发性或遗传性肺动脉高压是最常见的病因(57％)，其次是与结统组织病相关的肺动脉高压(31％)、与修复分流的先天性心脏病相关的肺动脉高压(8％)，和其他病因(药物和毒素(3％)以及HIV(1％))导致的肺动脉高压。
基线时，大部分入选患者(64％)正在接受稳定剂量的PAH特异性治疗，口服磷酸二酯酶抑制剂(61％)和/或吸入/口服前列腺素类药物(6％)。
安慰剂组和马昔腾坦10mg组的治疗持续时间中位数分别为101周和118周，最长为188周，与安慰剂组相比，马昔腾坦10mg组至双盲治疗结束时主要终点事件的发生下降了45％（HR 0.55，97.5％ CI0.39-0.76；对数秩p<0.0001)(表3和图2)，马昔腾坦10mg组的获益主要是减少了临床恶化事件(6MWD降低、PAH症状恶化和需要其它PAH治疗)。
图2 SERAPHIN研究中主要终点事件的Kaplan-Meicr风险估计值
表3 主要终点事件总结
如图3所示，通过亚组分析以检验各困素对结果的影响，通过对年龄、性别、种族、病因、单药治疗或与其它PAH治疗合用、6MWD基线和WHO功能分级基线的亚组分相析，都证明了10mg马昔腾坦的确切有效性。
图3 SERAPHIN研究的亚组分析
因PAH死亡或因PAH住院治疗被定为次要终点。与安慰剂相比，接受10mg马昔腾坦的患者的PAH相关死亡或住院治疗风险降低了50％(HR 0.50，97.5％ CI0.34-0.75;对数秩p＜0.0001)(表4和图4)。
图4 SERAPHIN研究中因PAH而死亡或住院治疗的Kaplan-Meier风险估计值
表4 因PAH死亡和因PAH住院治疗的总结
马昔腾坦10mg组治疗6个月时6分钟步行距离（6MWD)相对安慰剂组的校正值平均增加了22米（97.5％ CI 3-41；p=0.0078），比第3个月的6MWD有显著改善。6MWD在WHO功能分级基线较差的者中增加较多(WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级和功能分级Ⅰ /Ⅱ的患者相对安慰剂组校正值分别平均增加了37米和12米)。马昔腾坦治疗组获得的6MWD的增加在研究期间持续存在。
马昔腾坦10mg组治疗6个月时22％的患者WHO功能分级至少改善1个等级，而接受安慰剂治疗的患者中，该比例为13％。

【傲朴舒药理毒理】
药理作用
内皮素-1(ET-1)及其受体(ETA和ETB)介导了多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生，肥大和炎症，在如肺动脉高压(PAH)等的疾病状态下，可见局部ET系统的上调并参与了血管肥大和器官损伤。
马昔腾坦为内皮素受体拮抗剂(ERAs)，可阻止ET-1与ETA和TB受体结合。在人肺动脉平滑肌细胞中，马昔腾坦对ET受体有较高亲和力且可持久地结合。马昔腾坦的一个代谢产物也表现出了对ET受体的药理活性，体外试验估计其效价约为母体药物的20％。
肺血液动力学：在肺动脉高压患者中进行的临床疗效研究评价了患者亚组治疗6个月后的血液动力学参数。马昔腾坦10mg治疗组(N=57)与安慰剂组(N=67)相比肺血管阻力降低了37％(中位数)(95％CI22-49)，心脏指数增加0.6L/min/m2(95％CI0.3-0.9)。
心脏电生理：一项在健康受试者中实施的随机、安慰剂对照、四相交又研究中，多次给予马昔腾坦10mg和30mg(推荐剂量的3倍)没有对QTc间期产生显著影响。
毒理研究
一般毒性：犬经口给予马昔腾坦，当暴露量(基于AUC)与人体治疗剂量下的暴露量相似时，可见血压下降。犬给药4~39周，当暴露量为人体暴露量17倍时，可见冠状动脉内膜增厚。基于种属特异敏感性和安全窗，认为以上结果与人体不相关。小鼠、大鼠和犬给予马昔腾坦的重复给药试验中，当暴露量为人体暴露量的12-116倍时，未见肝脏异常改变。
遗传毒性：马昔腾坦Ames试验、小鼠淋巴瘤細胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
大鼠和犬重复给药毒性试验显示，当马昔腾坦暴露量分别为人体暴量的7倍和23倍时，可见睪丸小管扩张，可恢复。大鼠经口给予马昔腾坦2年，当暴露量为人体暴露量的4倍时，可见睾丸小管萎缩。大鼠经口给予马昔腾坦，当暴露量为人体暴露量19~44倍时，未见对雌雄大鼠生育力的明显影响，未见对雄鼠的精了数量、活力和形态的明显影响。小鼠经口给予马昔腾坦2年，未见对睾丸的明显影响。
兔和大鼠中，在所有试验剂量下，马昔腾坦对子代生长发育有毒性，未确定其无作用剂量，均观察到胎仔心血管异常和下颌弓融合异常。
雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期给予马昔腾坦，当母体暴露量为人体暴露量的5倍时可见幼仔存活率下降，雄性子代的生育力损害。
幼年大鼠自出生后第4天到第114天给子马昔腾坦，当暴露量为人体暴露量的7倍时，可见体重增长缓慢，睾丸小管萎缩，未见对生育力的明显影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予马昔腾坦2年，当雄性和雌性小鼠的暴露量分别为人体暴露量的75倍和140倍时，雄性和雌性大鼠的暴露量分别为人体暴露量的8.3倍和42倍时，未见与给药相关的致癌性。

【傲朴舒药代动力学】
主要在健康受试者中进行了马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学研究。每日一次给予马昔腾坦，其药代动力学在1mg-30mg范围内呈比例化剂量反应关系。
一项交叉研究比较显示马昔腾坦及其活性代谢产物在肺动脉高压患者中的暴露与在健康受试者中观察的相似。
吸收和分布
口服给药后约8小时达到马昔腾坦的峰浓度。目前对马昔腾坦的绝对生物利用度尚不清楚。在一项健康受试者的研究中，高脂肪早餐后马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露没有改变。所以马昔腾坦可与食物同服，也可不与食物同服。
马昔腾坦及其活性代谢产物可以与血浆蛋白高度结合(>99％)，主要与白蛋白结合，其次是与a-1-酸性糖蛋白结合。马昔腾坦及其活性代谢产物在健康受试者中的表观分布容积（Vss/F）分别约为50L和40L。
代谢和清除
口服给药后，马昔腾坦及其活性代谢产物的表观消除半衰期分别为16小时和48小时。马昔腾坦主要经历了磺酰胺的氯化去丙基作用，形成了具有药理学活性的代谢产物。该反应依赖于细胞色素P450系统(CYP)，主要为CYP3A4，CYP2C19也起到部分作用。在肺动脉高压患者，马昔腾坦血药浓度达到稳态时，马昔腾坦活性代谢产物的全身暴露量是马昔腾坦暴露量的3倍，预计其构成了总药理活性的40％。在一项采用了放射标记的马昔腾坦用于健康受试者研究中，约50％的放射活性药物通过尿液消除，但不是以原型药或活性代谢产物的形式消除的。粪便中发现约24％的放射活性药物。
特殊人群
年龄、性別或种族对马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学没有产生临床相关性效应。
肾功能损伤：与健康受试者相比，重度肾功能损伤患者(肌酐消除率(CrCl)15-29mL/min)中马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露分别增加了30％和60％。不认为这种增加是临床相关的。
肝功能损伤：在轻度、中度和重度肝功能损伤( Child- Pugh A、B和C类)受试者中马昔腾坦的暴露分别降低了21％、34％和6％，其活性代谢产物的暴露分别降低了20％、25％和25％。不认为这种降低是临床相关的。

马昔腾坦片(傲朴舒)说明书