阿利沙坦酯片

药物相互作用
锂剂与血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应，因此锂剂和本品合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。
与其他抑制血管紧张素II及其作用的药物一样，本品与引起血钾水平升高的药物（血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品、环孢菌素A或其他药物如肝素钠）合用，可致血钾升高，建议监测血钾水平。
非甾体抗炎药物（NSAIDs）包括选择性环氧合酶—2（COX-2抑制剂）可能降低利尿剂和其他抗高血压药的作用，机制尚不明确。因此，本品的抗高血压作用可能会被NSAIDs包括COX-2抑制剂削弱。
麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效，使用本品治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂。
依据本品的药代动力学特征以及同类药物氯沙坦钾的临床研究结果，推测本品与氟康唑、西咪替丁、利福平、苯巴比妥、氢氯噻嗪、地高辛、华法林等不具有临床意义的相互作用，但缺乏相应的研究数据。
药物过量
尚无过量使用的病例报告。健康受试者单剂口服本品最高达400mg，耐受性良好。用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速。由于副交感神经（迷走神经）的兴奋，可发生心动过缓。如果发生症状性低血压，应该给予支持疗法。
本品的活性代谢产物不能通过血液透析而清除。
临床试验
本品抗高血压的疗效已经在3个对照研究中得到证明。其中共有690名患者服用本品，138名患者服用安慰剂，407名患者服用阳性对照药物氯沙坦钾。轻中度原发性高血压患者每天服用本品，一天一次，其收缩压（SBP）和舒张压（DBP）相比基线的下降值差异，具有显著统计学意义。本品240mg日服一次，降压效果明显优于安慰剂。
动态血压监测研究显示，本品具24小时平稳的降压作用，谷峰比值为60%~70%（个体法分析收缩压和舒张压的谷峰比分别为69.57%和63.20%；整体法分析收缩压和舒张压的谷峰比分别为60.71%和60.10%），且抗高血压作用与每天正常生理节律相同。
本品240mg的降压效果与氯沙坦钾50mg相比，在治疗2、4、8、12周后，坐位舒张压相比基线的下降值分别为：8.7vs7.7、9.7vs9.2、9.5vs8.8、9.1vs8.4mmHg；治疗4、8和12周后，坐位血压达标受试者的百分比分别为：55.5% vs 55.5%、57.0% vs 51.6%、57.3% vs 51.3%；坐位血压有效受试者的百分比分别为：66.0% vs 61.1%、64.0% vs 58.5%、64.0% vs 57.3%（见图1）。临床试验结果显示，服用本品64周，降压作用持续存在，无明显的耐药性出现。
本品240mg和氯沙坦钾50mg均显示一定的安全性和耐受性，两组不良反应发生率分别为3.5%（12/346）和4.1%（14/341）。本品对血脂和血糖无不利影响。本品治疗12周后，尿酸较治疗前下降24.2μmol/L，有显著统计学意义（p=0.0000）。
男性和女性的高血压患者服用本品疗效相同。目前尚无本品应用于儿童和18岁以下的青少年、其他人种、心衰患者、肝功能损害患者、肾功能损害患者、高血压合并糖尿病患者、重度高血压患者、肝脏代谢酶功能缺陷患者安全有效性的直接临床资料。
药理毒理
作用机制
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是由血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）经过血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶Ⅱ）催化转化而成的，是肾素－血管紧张素系统（RAS）的关键性产物，在高血压的病理生理过程中起主要作用。AngⅡ受体有两种：1型（AT1）和2型（AT2）。在很多组织（如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏）中AngⅡ和AT1受体结合，引起几种重要的生物学作用，包括血管收缩、醛固酮释放、心脏收缩、钠重吸收和刺激平滑肌细胞增生等。AT2受体分布也较广泛，但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。 阿利沙坦酯经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的活性代谢产物E3174（单次口服阿利沙坦酯240mg或氯沙坦钾100mg，生成的E3174的AUClast分别为4.43hr*mg/L和4.76hr*mg/L）。E3174能与AT1受体选择性结合，阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II所产生的相应的生理作用。E3174不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶II）。因此，不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。
阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，代谢途径相对简单，不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与降压疗效无关的其它代谢产物（见图2）。
毒理研究
遗传毒性
阿利沙坦酯Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予阿利沙坦酯30-270mg/kg，未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和家兔经口给予阿利沙坦酯分别30—270mg/kg和15—135mg/kg，高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为90mg/kg和<45 mg/kg。大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯270mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。
致癌性
尚未进行阿利沙坦酯的致癌性试验。大鼠与小鼠经口给予氯沙坦钾，剂量达最大耐受剂量，连续分别105周和92周，未见肿瘤发生率升高。
药代动力学
吸收：本品口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物E3174。E3174的达峰时间为1.5-2.5h，半衰期约为10h。在60mg到240mg剂量范围内，Cmax与药物剂量的比例关系成立；AUClast随剂量的增加而增加，单次口服本品60mg、120mg和240mg的E3174 AUClast分别为1.33、2.62和4.43 hr*mg/L；单次口服氯沙坦钾100mg，经肝脏代谢生成的E3174的AUClast为4.76 hr*mg/L。每日一次口服240mg时，活性代谢产物在血浆中无明显蓄积。食物会降低本品的吸收，Cmax降低了38.4%，AUClast降低了35.5%。 分布：本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于99.7%。其在人体中的表观分布容积可达766 L。在大鼠体内进行的研究显示活性代谢产物不易通过血脑屏障。
代谢：本品在大鼠体内迅速发生酯水解，生成活性代谢产物。在大鼠尿样中仅检测到活性代谢产物EXP3174，在粪样中主要为原形和EXP3174。在人血浆和尿液中也未检测到原形药物。
消除：活性代谢产物的血浆表观清除率为44L/hr，肾清除率为1.4L/hr。大鼠灌胃给药后，主要以活性代谢产物形式从粪便中排泄；原形和活性代谢产物在0-120 h粪样中累积排泄率为56.9%，尿中累积排泄率为0.25%；胆汁中活性代谢产物累积排泄率为7.42%

阿利沙坦酯片(信立坦)说明书